在前面的文章中，我们已经探讨过，当发明点落脚于新双抗或新连接子-载荷，可分别针对抗体、连接子-载荷路径进行独立布局，并通过整体权利要求来涵盖最终的产物分子。本文将继续探讨当双靶向/双载荷ADC的发明点为抗体+连接子+载荷的组合时的布局策略，并基于前序部分的讨论进行一些总结与实务建议。

发明点为抗体+连接子+载荷的组合——布局策略

在双靶向/双载荷ADC的专利布局中，若发明点落脚于现有抗体、连接子、载荷的特定组合，例如将已有的双抗与已有的连接子-载荷进行组合，在审查过程中，由于设计的双靶向/双载荷ADC分子中，各组成部分都是现有技术已知的，审查员通常会提出创造性问题，即使用现有技术进行组合是容易想要的，其效果也能合理预期。在这种情况下，组合分子的创造性通常高度依赖于组合所产生的预料不到的技术效果。

在具体的权利要求撰写与实施例的准备方面，为了证明预料不到的技术效果，通常需要提供充分的对比数据，例如与单靶ADC、单载荷ADC以及联合用药的对比实验，以突显组合的协同效应或优势。同时，如果能够进一步验证替换不同的连接子-载荷的组合之间的效果对比，可以为争取更宽的保护范围提供有力的数据支撑。

以美国强生的US20260199501A1为例（最早优先权日：2025-01-13），其保护的双抗ADC由EGFR/c-MET双特异性抗体与CPT-113 linker-payload组成，该专利在权利要求1中即针对“抗体+连接子+载荷”进行了特定限定。

其公开版本的权利要求1涵盖了双特异性抗EGFR/c-Met的特定重链互补决定区和轻链互补决定区，连接子-载荷的结构，并进一步限定了该双特异性抗体通过半胱氨酸残基与连接子-载荷相连。同时，权利要求1还对抗体与化合物的具体连接方式进行了限定，即抗体的半胱氨酸残基与化合物II的五元琥珀酰亚胺环的任一碳原子相连，或与开环化合物III结构的环上任一碳原子相连，从而构建了完整且严密的分子结构保护体系。

从属权利要求又逐层限定了ADC更为具体的结构特征，包括：

• 连接子-载荷的具体结构式；
• 抗体的可变区序列；
• IgG同种型；
• 全长重链和轻链序列；
• 具体的抗体；
• 药物抗体比；
• 结构式中重复单元的数量等。

并列独立权利要求进一步以特定抗体序列层级与特定结构式、偶联位置和药物抗体比的组合进行限定；此外还涉及包含该ADC的药物组合物以及使用该ADC治疗EGFR和/或c-Met表达相关癌症的方法。

在说明书的实施例部分，申请人首先提供了ADC的制备与表征相关的数据：

• 涉及Linker-Payload（CPT-113）及其合成中间体的制备、纯化与结构表征；
• Linker-Payload与抗体的偶联制备；
• 以及不同DAR、浓度、单体比例情况下的比较分析。

其次，进一步提供了与细胞的体外结合及内化数据，并在体外进行了细胞毒性分析。

最后，测定了药效学数据，涉及在多个细胞系来源异种移植肿瘤模型中的疗效，以及给药后的血浆浓度、Cmax、AUC、清除率、半衰期等药代动力学参数。

在体内肿瘤生长抑制的实验中，申请人提供了对比数据，将权利要求拟保护的Ab1-ADC和与该ADC使用相同抗体Ab1，但连接子-有效载荷不同的Ab1-CPT221（DAR4）进行了比较。实验结果表明，在相同抗体和相似剂量下，Ab1-ADC的疗效优于使用其他linker-payload的ADC，表明选择不同的linker-payload与抗体的组合可以带来不同的肿瘤抑制效果，ADC的药效具有抗体-连接子-有效载荷组合依赖性，特定的组合可以实现更优的疗效。

从上述案例中可以看出，当前双靶向/双载荷ADC的竞争不止局限于新型双抗、Linker-Payload的研发，在现有技术的基础上，对抗体与Linker-Payload进行配对组合、选择特定的连接方式，以及对DAR值进行优化，从而制备出结构明确、药效学效果更优的ADC，也是一条具有专利保护意义的创新路径。

总结与实务建议

基于前述讨论，可以总结出以下双靶向/双载荷ADC的实务建议供大家参考：

布局路径选择

• 定位发明点：明确与现有技术差异化的创新点落在双特异性抗体、双载荷系统，还是“抗体-载荷”的组合协同。
• 据此设计保护主题与权利要求展开层次：当核心序列或结构具备新创性时，独权保护发明点特征，对非发明点的技术特征尽量不作具体结构限定，并在从属权利要求中逐层限定优选的具体方案。例如，当发明点在于ADC的抗体序列设计时，权利要求的设计可以从抗体主题展开，再进一步扩展ADC的保护主题，针对ADC的保护主题，也可以从不限定linker-payload的结构开始，再进一步拓展具体可选的结构。

审查尺度分析及实施例准备建议

双抗分子为发明点时：

• 若权利要求想要直接涵盖抗体药物偶联物（ADC），说明书应记载证明该抗体可用于ADC的前景数据，如内吞活性；
• 以ADC分子数据支持ADC中不限linker-payload种类的保护范围时，实施例应至少提供一种或多种ADC的制备方法及活性验证数据，避免因支持不足而无法授权至未经验证的偶联形式；
• 若实施例数据有限，在双抗分子的保护主题能够拿到授权的情况下，可将ADC权利要求限缩至已验证的具体连接子-载荷组合，以加速授权；此时抗体主题权利要求仍可覆盖ADC应用场景。

连接子-载荷为发明点时：

• 创造性：应依据最接近的现有技术所提供技术启示的强弱，围绕发明点设置对比数据，并据最接近现有技术确定对照分子。设置对比例时，还需考虑现有技术的公开程度、对照分子的结构与形式，以及相关技术效果是否显而易见。
• 支持：发明点位于连接子-载荷时，最宽泛的权利要求可以先不限定抗体部分，尝试争取不限定抗体类型、靶点和序列的保护范围。

* 以上文字仅为促进讨论与交流，不构成法律意见或咨询建议。