TiPLab - FDA 批准首个用于治疗转移性胰腺癌的RAS靶向疗法 daraxonrasib

2026年8月26日，FDA 已批准 Revolution 的 RASONQUE（daraxonrasib）每日一次口服片剂，用于治疗至少接受过一种既往全身治疗或不适合接受多药联合全身治疗的转移性胰腺腺癌（PDAC）成人患者，较原 FDA 目标日期提前约 6.5 个月获批。Daraxonrasib 是首款获批的 RAS(ON) 多选择性抑制剂，也是首款用于转移性胰腺腺癌、可广泛抑制多种RAS突变的RAS靶向药物。

Revolution此前在2026年AACR会议中回顾了RAS抑制剂的开发历程：

1980年代：发现人类 RAS 癌基因，确立 RAS 与肿瘤发生的关系。
1997年：研究证实 Kras 对胚胎发育不可或缺，进一步明确其重要生理功能。
2013年：首批可口服 RAS(OFF) 抑制剂被发现，RAS 开始从“不可成药”靶点转变为可直接干预靶点。
2020年：首批可口服 RAS(ON) 抑制剂被发现，将靶向范围扩展至处于活化状态的 RAS。
2022年：多选择性 RAS(ON) 抑制在非临床研究中显示活性和可耐受性；同年 RMC-6236（daraxonrasib）完成Ⅰ/Ⅰb期首例患者给药，正式进入临床开发。

Daraxonrasib是一种非共价、RAS(ON)多选择性三元复合物抑制剂，其作用机制为非降解型分子胶机制：首先与细胞内亲环素A（CypA）形成二元复合物，继而结合处于活化GTP结合状态的RAS。形成CypA–daraxonrasib–RAS三元复合物后，可通过空间位阻干扰RAS与下游效应蛋白结合、抑制RAS信号，并促进GTP水解，使RAS转变为非活化的GDP结合状态。

KRAS 激活状态抑制剂分为突变特异性抑制剂（分别靶向特定突变）、泛 KRAS 抑制剂（靶向 KRAS，不考虑突变）和泛 RAS 抑制剂（靶向 KRAS、NRAS 和 HRAS）。Daraxonrasib则属于泛 RAS 抑制剂，可抑制突变型和野生型KRAS、NRAS及HRAS（差异残基远离主要结合界面），从而抑制肿瘤生长并诱导凋亡。

在 RASolute 302 Ⅲ期试验中，RASONQUE较研究者选择的化疗，将全部随机入组患者的死亡风险降低60%（中位总生存期：13.2个月 vs 6.7个月）。研究达到RAS G12患者中总生存期和无进展生存期两项主要终点，并在全部入组患者中同样显示出显著的生存获益。

Revolution还有多个基于结构导向设计的RAS(ON)抑制剂，包括非共价和共价抑制剂，且具有不同的RAS突变选择性。

核心化合物专利家族为PCT/US2021/050454，目前有5个授权US专利、1个授权CN专利和1个授权JP专利：

授权专利CN120794999B、US12280113B2和JP7832184B2保护daraxonrasib的具体结构。
另有3个US授权专利则保护与daraxonrasib不同的RAS抑制剂的具体结构式，其中包括氘代的daraxonrasib。
US12409225B2则保护结构通式，通式中限定A是任选的取代噻唑、R1是任选的取代吡啶，JP7832184B2中也有一个类似范围的独立权利要求。虽然这个通式中的可变取代基只有A和R1，但是这两个取代基的范围相当宽泛。

Revolution援引US12409225B2向竞争对手Erasca发送律师函，指控ERAS-0015构成等同侵权、涉及第三方商业秘密侵占及存在不当比较宣传，目前Revolution尚未就此正式提起诉讼。从PCT/US2021/050454中可以看出来，Revolution主要是争取多个具体化合物的授权，并利用分案/延续案方式针对竞争者的分子设计权利要求，实现精准打击。

Revolution还有其他家族涵盖daraxonrasib，比如：PCT/US2024/024294（晶型）、PCT/US2024/027781和PCT/US2025/037261（联用）、PCT/US2025/037327（治疗胰腺癌的给药方案）等。

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