当前双靶向与双载荷ADC的研发已进入快速增长阶段，中国药企在全球范围内占据主导地位。在双靶向ADC方面，靶点组合日趋多样，包括EGFR×HER2、EGFR×HER3、EGFR×cMET、TROP2×HER3、Nectin-4×Trop-2、CDH17×CEACAM5、B7-H3×ROR1及PSMA×STEAP1等，多款产品已进入临床阶段。其中，百利天恒全球首创EGFR/HER3双靶向ADC药物伦康依隆妥已于2026年6月22日获批上市，用于治疗既往经至少二线系统化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗失败的复发/转移性鼻咽癌成人患者，其也成为全球首款获批上市的双抗ADC药物，成为重大里程碑。
双载荷ADC的发展稍晚于双靶向ADC，暂无进入Ⅲ期的管线，但仍已经有针对Topo1i+MMAE双载荷、Topo1i+RNA Pol II抑制剂双载荷等的ADC获批临床，其在临床前或早期临床阶段也已展现出协同增效、克服耐药的潜力。
总体而言，双靶向与双载荷ADC已从概念验证全面迈向临床验证，成为ADC领域下一代技术迭代的核心方向。
双靶向ADC和双载荷ADC的优势
双靶向ADC通过同时识别抗原的两个不同表位或两个不同抗原，可显著提高抗体介导的内化效率，增强肿瘤选择性，并有效规避因单一靶点下调或突变所致的耐药。
双载荷ADC则通过在同一抗体上偶联两种不同有效载荷，实现协同抗肿瘤效应，并延迟或阻断耐药克隆的进化，同时克服传统单载荷ADC疗效不足及联合用药时体内分布不一致的难题。
设计时拟解决的技术问题
在分子设计层面，两种新型ADC各有其考量因素。
对于双靶向ADC：
抗原结合位点的设计至关重要：抗原组合的选择、结合模式的优化、如何确保交联内化及后续的胞内运输路径高效可控都是其需要关注的问题。
抗体Fab和Fc区域的工程化改造亦十分关键，其涉及双特异性抗体（BsAb）的连接策略、骨架扩展修饰，以及Fc段与FcγR、FcRn亲和力的精细调控，以及如何兼顾肿瘤杀伤与半衰期延长。
此外，连接子-载荷复合物在双特异性ADC（BsADC）中的整体有效性须经过系统验证，以确保偶联后双靶向功能不受损。
（doi: 10.1016/j.apsb.2024.01.009.）
对于双载荷ADC：
有效载荷的选择需遵循协同增效、毒性不重叠、高效力、低免疫原性及良好水溶性与稳定性等原则。
连接子则要求具备适宜的亲水性、在血浆中高度稳定，同时能在靶细胞内高效释放载荷。
抗体部分需保持高特异性、高亲和力和低免疫原性，以保障靶向递送的精准性。
（doi: 10.3390/biom16071052.）
创新方向
当前，双靶向与双载荷ADC的创新方向持续拓展。
在双靶向ADC方面:
BsAb的类型日趋多样，涵盖双表位（同一抗原的不同表位）与双靶点（不同抗原）两大类，并发展出含Fc或不含Fc的多种分子形式（format）。其协同机制包括桥接相邻细胞、顺式抑制受体信号、劫持胞内运输路径以促进溶酶体递送，以及通过聚合作用增强结合亲合力等。
在双载荷ADC方面:
创新重点则聚焦于载荷的合理配伍以达成协同且毒性不叠加，同时优化药物抗体比（DAR）、调控旁观者效应，并依据靶点特性筛选最适载荷。连接子的研发则趋向于可裂解与不可裂解类型的灵活选用，强调血浆稳定性、溶酶体非依赖性释放机制，以及新型偶联策略（如定点偶联）的应用，从而在提升治疗窗的同时，为克服复杂实体瘤的异质性和耐药性提供更具前景的解决方案。
相关的专利问题
随着双靶向与双载荷ADC域研发项目的推进，一系列相关的专利问题值得考虑：
围绕抗体、连接子、载荷三大核心元件，以及双特异性抗体的结构设计与双载荷偶联策略优化，当前的研究和改进重点应聚焦于哪些方向？
针对解决不同问题对应的核心方案，如何系统性地制定有效的专利布局策略？
在当前专利审查尺度下，申请人有望获得怎样的保护范围，为了满足创造性及支持等授权条件，又需要准备哪些类型的实验数据，才能有力支撑该保护范围的争取？
在本系列文章中，我们将结合相关的专利进行具体分析，与大家分享我们对于以上问题的观点。
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