Iberdomide（CC-220）最初由 Celgene 开发，其早期临床研究由 Celgene 发起；2019 年 BMS 完成对 Celgene 的收购后，该项目由 BMS 继续开发。

Iberdomide 是在明确 CRBN 介导蛋白降解机制后进一步优化开发的新一代 cereblon E3 连接酶调节剂（CELMoD，属于分子胶），其作用机制与来那度胺、泊马度胺等传统 IMiD 类似，但具有更强的 CRBN 底物降解活性。

• Iberdomide 可与 E3 泛素连接酶复合物中负责底物识别的组分 cereblon（CRBN）结合，并改变 CRBN 对底物蛋白的识别，使转录因子 IKZF1（Ikaros）和 IKZF3（Aiolos） 更容易被招募、泛素化并经蛋白酶体降解，从而发挥抗肿瘤和免疫调节作用。

Iberdomide采用S构型，从结构组成上来说，包括：与沙利度胺/来那度胺/泊马度胺类似的 2,6-二氧代哌啶（glutarimide）结构，能够与 cereblon（CRBN）结合；isoindolinone（异吲哚啉酮）核心；芳基-苄氧基连接结构；末端 morpholine（吗啉）基团。

在体外和体内研究中，iberdomide 对多发性骨髓瘤（MM）细胞及异种移植瘤均表现出抗肿瘤活性，包括对来那度胺和泊马度胺耐药的多发性骨髓瘤细胞系。Iberdomide 的免疫调节作用包括：增加免疫刺激性细胞因子IL-2和IFN-γ的分泌，抑制促炎细胞因子IL-6的释放，增强免疫系统介导的多发性骨髓瘤细胞杀伤，并防止 T 细胞耗竭。

体外研究显示，iberdomide 与 daratumumab 联用可提高 daratumumab 针对多发性骨髓瘤细胞的CDC和ADCC作用。体内研究中，与各药单独使用相比，iberdomide 与 dexamethasone 或 daratumumab 联用均表现出更强的抗肿瘤活性。

ZENBEXUS 的获批基于 3 期 EXCALIBER-RRMM 试验的结果，该试验评估了 ZENBEXUS、达雷妥尤单抗、透明质酸酶-fihj 和地塞米松（ZDd；n=207）方案与达雷妥尤单抗、硼替佐米和地塞米松（DVd；n=213）方案在复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者中的疗效。中位随访约 16 个月之后，ZDd 方案的微小残留病灶（MRD）阴性完全缓解（CR）较DVd方案提高了一倍（41% vs. 21%）。

ZENBEXUS的获批是主要依据 MRD 阴性完全缓解作为无进展生存期PFS的替代终点而获得的加速审批，该适应症的持续批准可能取决于后续验证性试验，包括PFS评估。另外，BMS的另一款在研CELMoD mezigdomide目前也正在接受 FDA 审查。

Iberdomide 的专利保护家族主要由Celgene递交，其中涉及核心化合物、盐/晶型、制备方法、癌症用途、制剂和抗体联用的递交进程十分紧凑：

• Celgene 首先在 2011 年递交通式化合物家族（PCT/US2011/024269）；

• 随着 iberdomide 被进一步确立为开发候选药物，又于 2013 年同日递交三组不同专利，分别围绕盐/晶型（PCT/US2013/054064）、制备工艺（PCT/US2013/054099）和治疗用途（PCT/US2013/054055）；

• 此后随着药物开发逐步进入产品化阶段，于 2014 年递交制剂（PCT/US2014/059424）家族。

在探索了iberdomide的多种联合治疗策略之后，2019年，Celgene又递交了PCT/US2019/053721，涉及iberdomide+daratumumab 联用、三联方案以及 28 天给药周期，明确对应获批给药方案。而2023年递交的PCT/US2023/074523则涉及新的盐型/晶型。

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