Parabilis Medicines 致力于利用其 Helicon肽平台针对无法成药靶点，用于癌症治疗。其基于 Greg Verdine 及其团队在哈佛大学开展的研究工作（发明了stapled peptides，订书肽，通过肽侧链共价交联稳定 α-螺旋构象形成的一种功能性多肽）。

Helicon 肽是一种稳定的细胞穿透性α螺旋肽（一种订书肽），主要由定制的非天然氨基酸组成。这些关键的致病靶点位于细胞内，抗体难以触及，而且它们的蛋白质表面平坦，小分子难以有效结合。Parabilis 利用基于人工智能和物理学的计算工具并结合其非天然氨基酸库来快速设计 Helicon。

• Helicon 的 α 螺旋结构源自自然界，具备独特的类药特性，使其能够穿过细胞膜并与相对平坦的蛋白表面结合，从而靶向细胞内靶点：Helicon与蛋白之间的相互作用结合了大量弱相互作用，类似于抗体与靶标的结合方式，从而形成高亲和力分子。

• Parabilis 开发了大量非天然氨基酸（超过一千种）以提高多肽多样性并拥有数百种专有的连接子，用于将肽稳定成α螺旋构象。

• Helicon 的侧链中可以引入放射性核素螯合剂和E3连接酶配体，从而构建放射性药物和蛋白降解药物。

主导候选产品 zolucatetide 是一种订书肽，也是一种首创竞争性抑制剂。通过直接靶向/抑制 β-catenin:TCF转录因子的蛋白-蛋白相互作用（Wnt 信号通路的关键下游节点，难以成药靶点）来阻断 Wnt 信号通路，而无需考虑导致疾病的特定突变。

• 其中，Wnt/β-catenin 通路的突变在 30 多年前首次被确定为多种疾病的关键驱动因素，并且每年全球有数百万例癌症病例都与此有关，包括多种常见（如：胃肠道癌症）和罕见实体瘤（如：硬纤维瘤和颅咽管瘤）。目前尚无任何获批疗法针对该通路。

zolucatetide 的I/II 期临床试验取得了令人信服的初步数据：zolucatetide 单药治疗在五种由 Wnt/β-catenin 信号通路改变驱动的肿瘤类型中均显示出显著疗效，其中包括硬纤维瘤和颅咽管瘤。

Parabilis的其他临床前项目包括：β-catenin 降解剂、α放射性配体疗法以及靶向前列腺癌两个难成药靶点 ERG 和变构 AR ON的降解剂。

Parabilis的专利家族主要涉及包含经设计的氨基酸残基的多肽或者经交联形成的订书肽（stapled peptides，交联后的肽对靶点具有更高的亲和力，更容易进入细胞，并且不易降解）。

• PCT/US2018/050102：涉及调节 β-catenin 功能的交联肽，已授权两个US专利限定多肽的氨基酸序列通式和形成环状结构的侧链结构。
• PCT/US2019/047206：使用半胱氨酸交联策略的订书肽。
• PCT/US2021/042856：调节β-catenin 功能的订书肽或未交联肽。
• PCT/US2022/032738：调节β-catenin 功能的订书肽，权利要求涉及订书肽和未交联肽的通式或具体结构，可能涵盖 zolucatetide。
• PCT/US2023/084461：使用调节 β-catenin 功能的订书肽治疗肝细胞癌的方法和组合物。
• PCT/US2025/034663：涉及调节β-catenin 功能的订书肽和连接E3泛素连接酶结合部分的偶联物。

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