Intismeran autogene 是一种新型的、潜在的首创的基于 mRNA 的个体化新抗原疗法（INT），由默克和 Moderna 联合开发。

Intismeran autogene 根据每位患者肿瘤内独特的突变组合进行专门设计，旨在训练和激活免疫系统，使其能够识别并对抗癌症：

• 通过采用新一代测序技术和基于机器学习的算法，设计出一种 mRNA，该 mRNA 编码多达 34 种针对每位患者肿瘤突变的特异性新抗原，并与患者的 HLA 类型相匹配，预计可诱导 MHC-I/CD8⁺ 和 MHC-II/CD4⁺ T细胞免疫应答。

• 这些新抗原串联编码在一条合成mRNA中，再通过Moderna专有的脂质纳米颗粒（LNP）递送系统制成肌内注射制剂。Intismeran 自体基因采用自动化生产流程，可实现快速交付。

INTerpath-001 是一项全球性 III 期临床试验，旨在评估 intismeran 联合 KEYTRUDA 与单用 KEYTRUDA 治疗高危（IIB-IV 期）切除术后皮肤黑色素瘤患者的安全性和有效性。该试验纳入了 1137 例患者，治疗约一年，直至疾病复发或出现不可耐受的毒性反应，或总治疗持续时间最长约 56 周，以较早者为准。

在预设期中分析中，联合治疗组在RFS和DMFS两项指标上均显著优于KEYTRUDA单药组，并且未观察到新的安全性信号。研究仍将继续随访总生存期等次要终点。双方计划在后续国际医学会议上公布完整数据，并与监管机构讨论上市申报。

• 在辅助治疗黑色素瘤的背景下，该联合方案是首个也是目前唯一一个在无复发生存期（RFS）和远处转移生存期（DMFS）方面，与单用 KEYTRUDA 相比，在统计学上和临床上均显示出显著改善的联合治疗方案。

INTerpath-001的阳性结果建立在Ⅱb期KEYNOTE-942研究基础上。此前公布的黑色素瘤Ⅱb期数据显示，与单独使用 KEYTRUDA 相比，该联合用药可使复发或死亡风险降低 49%，使远处转移或死亡风险降低 59%。FDA于2023年授予该组合突破性疗法认定，EMA随后授予PRIME资格。

在专利策略方面，V940会根据不同患者的肿瘤突变生成不同的抗原序列，因此很难依赖某一具体mRNA序列覆盖相关产品。Moderna则围绕癌症疫苗中mRNA和LNP的共性特征、筛选方法或用途构建多层保护体系。

• 早期平台专利涉及包含多表位单mRNA和LNP的癌症疫苗。其中，PCT/US2016/044918的美国授权成员US12150980B2保护了一种 mRNA 癌症疫苗，包括编码包含 10-100 个串联肽表位的mRNA和LNP，限定LNP组分配比和肽表位类别。PCT/US2016/058317的美国授权成员US12582609B2则保护用于治疗癌症的个体化癌症疫苗，限定mRNA编码的肽表位数量和类型、N1-甲基假尿苷、LNP组分配比和阳离子脂质结构等特征。

• 涉及癌症疫苗的新抗原筛选方法（PCT/US2019/039521）。

• 涉及癌症疫苗的给药方案或其与pembrolizumab的联用方案（PCT/US2019/060208），与V940高度相关。

• 涉及个体化癌症疫苗与免疫检查点抑制剂联用中的伴随诊断或疗效预测（PCT/US2024/011156），实施例中纳入了KEYNOTE-942研究数据。

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