抗体类专利的申请人在撰写专利申请说明书时，往往会在发明内容部分记载较为宽泛的技术方案，而在实施例部分记载更为具体的技术方案，特别是用特定的数据限定的特定含量、参数等，以实现多层次的保护，即在要求较大的保护范围的技术方案不能获得授权时，可以通过请求保护用特定数据限定的保护范围较小的技术方案。那么问题来了，将特定的数值作为修改后端点值获得新的数值范围，这样的修改是否允许呢？不同层次的数值特征如果进行重新概括和组合，会不会导致修改超范围的问题呢？
请看下一个故事：
第八个故事 艾伯维生物技术有限公司 VS. 专利复审委员会
申请人是抗体届大亨艾伯维生物技术有限公司，专利申请名为“抗体纯化”（申请号CN201110327798.7）。原审部门以权利要求1-23的修改不符合专利法第33条的规定为由驳回了该专利申请。
驳回的权利要求1的技术方案为：
- 一种药物组合物，所述药物组合物包含人抗-TNFα抗体和药物可接受载体，其中所述组合物具有小于1.84RFU/s/mg抗体的组织蛋白酶L活性，其中所述抗体通过哺乳动物表达系统生产，且其中所述人抗-TNFα抗体包含轻链可变区，所述轻链可变区包括包含SEQ ID NO：3的氨基酸序列的轻链CDR3结构域、包含SEQ ID NO：5的氨基酸序列的轻链CDR2结构域和包含SEQ ID NO：7的氨基酸序列的轻链CDR1结构域；且包含重链可变区，所述重链可变区包括包含SEQ ID NO：4的氨基酸序列的重链CDR3结构域、包含SEQ ID NO：6的氨基酸序列的重链CDR2结构域和包含SEQ ID NO：8的氨基酸序列的重链CDR1结构域。
而原申请的权利要求8的技术方案为：
- 一种药物组合物，所述药物组合物包含组织蛋白酶L酶原降低的抗体和药物可接受载体，其中组织蛋白酶L酶原的水平不超过约3.0 RFU/s/mg抗体的组织蛋白酶活性。
原审部门认为，虽然表13以及说明书第15页记载的最终纯化指标数值为1.84、1.3和0.6三个数值，但该数据对应的纯化对象并不能明确的、毫无疑义地确定为权利要求所述组合物中的人抗-TNFα抗体，对于某一种抗体的纯化来说，由于抗体具有不同氨基酸序列所导致的亲水、疏水性，以及来源于不同组织中的杂质成分也具有不同的分离性质，这种差异导致使用相同的分离工艺导致最终的组织蛋白酶L酶原水平并不是一致和确定的，并且权利要求中的抗体并不是说明书中记载的唯一的分离纯化对象。同时，权利要求1中的“所述组合物具有小于1.84RFU/s/mg抗体的组织蛋白酶L活性”的内容并没有记载在原申请文件中，也无法根据原申请文件明确、毫无疑义地确定得到，因此权利要求1的修改超出了原申请记载的范围，同理，权利要求2-23的修改也超出了原申请记载的范围。
申请人不服驳回决定，提出了复审请求但没有修改权利要求。申请人认为，原申请的说明书为具有所述组织蛋白酶L活性的数值阈值的人抗-TNFα抗体组合物提供了明确的依据。说明书第15页第12-14行记载了涉及具有降低的组织蛋白酶L酶原水平的改进的抗体组合物，组织蛋白酶L酶原是导致药用人抗-TNFα抗体组合物中蛋白质分裂的蛋白酶，降低组织蛋白酶L酶原增加了组合物的稳定性；表13则提供了具有小于1.84RFU/s/mg抗体以及不超过1.30或0.60RFU/s/mg抗体的组织蛋白酶L活性水平的抗体组合物。并且权利要求中所述的所有数值阈值(1.84、1.3或0.6RFU/s/mg)均在“不超过3.0RFU/s/mg”的范围内（参见本申请说明书第15页第15-17行和原始提交的权利要求67），因此权利要求1-23的修改符合专利法第33条的规定。
根据上述原审部门和申请人双方的意见，可知争议的焦点在于将实施例中的特定数据，如1.84RFU/s/mg，作为修改后的端点值的新数据范围能否被允许。
对此复审委认为，首先，说明书中记载了包含组织蛋白酶L酶原降低的抗体和药物可接受载体的药物组合物，其中组织蛋白酶L酶原的水平不超过约3.0RFU/s/mg抗体的组织蛋白酶活性，抗体优选是人抗TNFα抗体，且抗体包含轻链可变区(LCVR)和重链可变区(HCVR)的特定CDR区域氨基酸序列的技术方案。因此，权利要求1相当于在上述记载的基础上将上述“不超过约3.0RFU/s/mg抗体的组织蛋白酶活性”进一步限定为“小于1.84RFU/s/mg抗体的组织蛋白酶L活性”。
同时，根据专利法三十三条的规定，对于用实施例中特定数值作为修改后的端点值的新数值范围，如果本领域技术人员从发明实施方案的整体效果出发，认定具体实施例中的特定数值与该实施例中其他具体技术特征之间并非紧密联系，即不是一一对应的关系，则该修改通常是允许的。
具体到本专利申请，说明书给出了纯化阿达木单抗的工艺A和工艺B，其中组织蛋白酶L活性以荧光信号释放速率RFU/sec/mg D2E7 （即人抗TNFα抗体）表示，工艺A.2中J批次最终UF/DF截留物中组织蛋白酶L活性为1.84 （RFU/sec/mg D2E7），工艺B.2中V批次最终UF/DF截留物中组织蛋白酶L活性为1.30 （RFU/sec/mg D2E7），工艺B.2中W批次最终UF/DF截留物中组织蛋白酶L活性为0.60 （RFU/sec/mg D2E7）。因此，当本专利申请给出了以优选的具体抗体阿达木单抗为例、通过一系列的纯化工艺步骤将其纯化后可使其中的组织蛋白酶L活性降低为1.84 RFU/s/mg的实施例的情况下，本领域技术人员从发明实施方案的整体效果出发，在记载了包含组织蛋白酶L酶原降低的抗体和药物可接受载体的药物组合物、组织蛋白酶L酶原的水平不超过约3.0RFU/s/mg抗体的组织蛋白酶活性的基础上，结合所述将组织蛋白酶L活性降低为1.84 RFU/s/mg的具体实施例，可以将所述组合物进一步限定为“所述组合物具有不超过1.84RFU/s/mg抗体的组织蛋白酶L活性”。这样看来，将所述组合物进一步限定为“所述组合物具有小于1.84RFU/s/mg抗体的组织蛋白酶L活性”没有超出原申请记载的范围，权利要求1的修改是允许的，符合专利法第三十三条的规定。同理，其他的权利要求的修改也是允许的，因此复审委做出了撤销驳回的决定。
TiPLab磨杵君认为，数值修改或者说数值范围的修改是否被允许，在很大程度上是和申请文件整体记载的技术效果密切相关的。如上面的案例中，通过判断以记载的技术方案能够达到所修改的数值限定特征的效果，来确认这种数值的修改是被允许的。
同样地，当数值修改需要对不同层次数值范围的端点进行排列组合时，也应考虑申请文件整体记载的情况，从而使修改后的数值范围得到说明书中实验数据的支持。具体地，若将不同实施例中记载的参数甲的数值A、B重新组合成新的数值范围A-B（而且原说明书中没有记载数值范围A-B），由于实施例已经证明参数甲分别为A、B时能够达到一定的技术效果，因此可以说明新的数值范围A-B整体上也能达到那样的技术效果，这样的修改一般是被允许的。然而，如果将一个实施例中的参数甲的数值A和另一个实施例中的参数乙的数值C同时限定到一个含有上位技术方案的权利要求中，则此时需要判断这两个实施例所实现的效果是否依靠具有特定含量、特定组分、特定制备方法步骤组合的技术方案才能实现。若是，则本领域技术人员不能确定新限定A和C的上位技术方案还能够实现与上述两个实施例同样的技术效果，此时，同时限定A和C的修改就不被允许’。不过幸运的是，抗体类专利遇到这样修改形式的情况不是很常见，这种情况常见于组合物类专利中，待TiPLab磨杵君涉及到该专题时再细细道来。
TiPLab磨杵君一口气说了这么多，真是觉得修改是个纠结的大问题呢，还有一些修改的问题请见下篇短文。
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