目前基于肠促胰素（包括：GLP-1）的减重药物表现出显著的减重效果，但同时存在瘦体重减少的问题。为解决这一问题，Hanmi重点探索了促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）系统，尤其是CRFR2，一种G蛋白偶联受体。CRFR2参与调节脂肪分解、能量消耗和葡萄糖摄取等通路。

Hanmi利用AI结构建模和分子动力学模拟辅助设计UCN2类似物，并结合体外活性评价，进一步优化其CRFR2选择性和G蛋白偏向性激动特征，即在保留或增强CRFR2介导的cAMP信号的同时降低β-arrestin募集，最终筛选出HM17321。

HM17321（LA-UCN2）是一种新型长效、CRFR2选择性且具有信号偏向性的UCN2类似物（urocortin-2，尿皮质素2），可以单药或与其他肠促胰素类药物（例如 GLP-1）联合使用，有望成为治疗肥胖及相关代谢性疾病的下一代药物。

在饮食诱导的肥胖动物模型中，HM17321 能够激活骨骼肌中的 mTOR 通路，促进肌肉生长，同时诱导脂肪组织中的脂肪分解并抑制脂肪生成。在与司美格鲁肽的对比研究中（饮食诱导肥胖小鼠模型），HM17321减重幅度与司美格鲁肽接近并表现出差异化作用，包括更显著的脂肪量减少、瘦体重增加和能量消耗提高。恒河猴研究也显示选择性减少脂肪并保留瘦体重，同时改善葡萄糖耐量、甘油三酯和血压指标。HM17321 目前正在美国进行一项 I 期临床试验。

HM17321相关的核心专利家族可能是 PCT/KR2025/005692，显示其长效化策略可能为赖氨酸位点脂肪酸酰化。UCN2/CRFR2并不是全新靶点，此前Research Development Foundation、Eli Lilly、Novo Nordisk和Sanofi等申请人已经递交UCN2类似物、脂肪酸修饰UCN2或CRFR2激动剂专利。

保护主题涉及肽序列、肽-脂肪酸缀合物和治疗用途：

• 肽序列：涉及UCN2类似肽及其药学上可接受的盐，限定肽序列通式。从属权利要求限定氨基酸侧链形成分子内内酰胺桥。

• 肽-脂肪酸缀合物：包含UCN2类似肽通过连接子与C14～C24脂肪酸偶联，从权进一步限定脂肪酸类型、连接子结构及赖氨酸连接位点。

• 治疗用途：包含肽－脂肪酸偶联物的组合物用于预防或治疗肥胖。

实施例中主要包括制备例、验证受体选择性和体内药效：

• 制备例：合成大量UCN2序列变体和肽－脂肪酸偶联物，包括在不同赖氨酸位置进行脂肪酸修饰；

• CRF2活性和受体选择性：在细胞中验证多种偶联物可在保留CRF2激动活性的同时显著降低CRF1活性；

• 小鼠减重效果：从体外筛选出的10种偶联物在DIO小鼠中具有减重效果。

* 以上文字仅为促进讨论与交流，不构成法律意见或咨询建议。