Ultragenyx专注于罕见遗传病，主要通过高校/研究机构许可、合作和并购获得早期技术或管线，再利用自身的临床开发、生产、注册和商业化能力将其推向上市，目前已有获批产品和在研管线涵盖生物大分子、小分子、AAV、核酸疗法等多种modality。

GENGLYCOS是通过收购Dimension获得：2017年，Ultragenyx以约1.52亿美元完成对Dimension Therapeutics的收购，获得其AAV基因治疗平台和包括DTX401（即后来上市的GENGLYCOS）在内的管线。2016年，Dimension已经与NIH的Janice Chou团队开展合作，推进DTX401的候选物选择和IND前研究。

糖原贮积病Ia型（GSDIa）是一种罕见、严重且可能危及生命的遗传性代谢病，由G6PC基因致病变异引起。G6PC基因编码葡萄糖-6-磷酸酶α（G6Pase-α），该酶参与糖原分解和糖异生过程，将葡萄糖-6-磷酸转化为游离葡萄糖。G6Pase-α活性不足会导致患者在两餐之间及夜间禁食时发生严重低血糖，同时伴随肝肾糖原和脂肪蓄积、代谢紊乱及其他疾病相关并发症。患者需要坚持服用生玉米淀粉并严格控制饮食，这对患者及其家人来说都是极大挑战。

GENGLYCOS 由重组的非复制型 AAV8 载体组成，其 DNA 主要以游离体形式存在。从结构上看，GENGLYCOS主要由两部分组成：

• AAV8衣壳。AAV8对肝细胞具有较强的组织嗜性，承担将治疗性遗传物质递送至肝细胞的功能。

• 治疗性表达盒，包括经密码子优化的野生型人G6PC基因，以及G6PC天然启动子和增强子等调控元件。

GENGLYCOS经单次静脉输注给药，进入体内后，AAV8载体主要靶向肝细胞，将功能性G6PC基因送入细胞核，使肝细胞表达葡萄糖-6-磷酸酶，从而部分恢复将葡萄糖-6-磷酸转化为葡萄糖的能力。

FDA此次批准主要基于Ⅲ期GlucoGene研究。治疗48周后，GENGLYCOS组每日玉米淀粉摄入量较基线减少41.1%，安慰剂组减少10.2%，组间差异为30.9个百分点。不过，本次加速批准依据的是“减少玉米淀粉摄入量”这一替代终点，Ultragenyx仍需通过上市后研究验证长期临床获益。

GENGLYCOS相关的两个核心专利家族均通过许可获得（主要与其商业模式相关），涉及AAV8衣壳和表达盒；另有一个自己申请的专利家族涉及表达盒上的调控元件，保护强度一般：

• GENGLYCOS使用的AAV8衣壳技术源于宾夕法尼亚大学相关AAV专利，通过REGENXBIO获得分许可，核心专利家族为PCT/US2002/033630，目前已经到期。

• GENGLYCOS核心专利家族为PCT/US2014/067415，在中美欧日均已获得授权，主要保护AAV表达盒的核苷酸序列。从授权范围上说，欧洲和美国均包括较为宽泛的序列同源性限定（90%或95%同源性），而中国和日本则均限定至具体序列。专利权人为NIH，Ultragenyx获得非独占许可，许可范围覆盖DTX401中包含密码子优化G6Pase基因的重组核酸构建体。

• Ultragenyx后续申请了PCT/US2019/067247，主要涉及经修饰的G6PC启动子/增强子序列。中欧日已经获得授权，欧洲和日本采用序列同源性限定，中国采用封闭式具体序列限定。

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