案件背景

涉案专利为 EP(UK)1467728B1，专利权人为诺华，优先权日为2002年1月17日。

涉案权利要求1保护一种药物组合物，属于产品权利要求，未限定用于高血压或心力衰竭，包括：缬沙坦或其药学上可接受的盐；沙库巴曲、其代谢物sacubitrilat或其药学上可接受的盐；药学上可接受的载体。

专利于2023年1月16日到期。以该专利为基础取得的 SPC/GB16/025 自专利到期后生效，将于2028年1月15日到期。

Entresto中的缬沙坦和沙库巴曲以钠盐共晶复合物形式存在；Accord拟上市产品则采用缬沙坦盐与沙库巴曲盐的混合物形式。Accord计划在诺华的数据独占期于2026年11月23日届满后上市，因此提前提起清障诉讼，请求宣告涉案专利及SPC无效，并否认其拟上市产品构成侵权。诺华则反诉主张Accord的拟上市行为将侵犯SPC。

血压和体液平衡的重要调节系统包括肾素—血管紧张素—醛固酮系统（renin–angiotensin–aldosterone system，RAAS）和利钠肽系统（natriuretic peptide system，NPS）。缬沙坦（ARB，血管紧张素II受体阻断剂）和沙库巴曲（中性内肽酶（NEP）抑制剂）分别抑制RAAS过度激活并增强保护性利钠肽系统，共同构成血管紧张素受体和中性内肽酶抑制的双重作用机制，可降低血压和心脏负荷。

• 缬沙坦作用于RAAS，属于血管紧张素II受体阻断剂（angiotensin II receptor blocker，ARB），通过阻断血管紧张素II（angiotensin II，Ang II）的AT1受体，减少血管收缩和钠水潴留。

• 沙库巴曲是一种前药，其活性代谢物sacubitrilat（LBQ657）抑制中性内肽酶（neutral endopeptidase/neprilysin，NEP），减少利钠肽降解，从而促进排钠、利尿和血管舒张。

但在2002年优先权日，NEP抑制剂的降压效果并不确定：抑制NEP既可能通过降解利钠肽促进血管舒张，也可能因Ang II升高或RAAS代偿性激活而抵消降压作用。当时，NEP抑制剂单药在动物和人体试验中的降压结果并不一致，尚无NEP抑制剂获批用于治疗高血压。

创造性问题

法院在分析创造性时，分别从高血压和心力衰竭两种效果分析现有技术是否使得涉案权利要求显而易见。

Ksander不能使具体组合显而易见

Ksander公开了沙库巴曲，并显示其具有较好的NEP抑制活性和早期动物药理结果，但没有提出将其与ARB联合。

法院认为：

对于高血压，尽管当时NEP抑制剂单药研究已经长期未取得成功，但是公知常识中并未提及“将ARB与NEP抑制剂联合”。当时更主要的研究方向是ACE抑制剂（血管紧张素转换酶抑制剂，ACEi）与NEP抑制剂的联合，尤其是单分子 ACE/NEP 双重抑制剂omapatrilat。另外，Ksander没有给出任何联合治疗的积极提示。

Accord把推理简化为“NEP抑制剂单药失败可能源于RAAS激活，因此应加入RAAS阻断剂；RAAS阻断剂可以选择ACE抑制剂或ARB；再从ARB中选择缬沙坦”，但法院认为，这一推理忽略了当时对RAAS、缓激肽及其他通路相互作用的不确定性。

对于心力衰竭，技术人员会倾向于选择已经取得临床成功的ACE抑制剂，而不是ARB。法院认为Accord提出的逐步推理带有事后诸葛亮的倾向，故Ksander不能使权利要求显而易见。

Trippodo也没有给出充分技术启示

Trippodo确实在心力衰竭仓鼠模型中同时使用了ARB和NEP抑制剂。但法院认为，其研究目的主要是解析ACE抑制剂与NEP抑制剂联合的作用机制：

从高血压角度看，Trippodo中的ARB主要被用作研究工具，但没有提出将ARB＋NEP抑制剂作为高血压的治疗方案；而且对高血压领域技术人员而言，心力衰竭模型不能提供明确启示。另外，实验结果并不一致，部分指标上ARB＋NEP抑制剂不如ACE抑制剂＋NEP抑制剂，Trippodo重点强调ACE/NEP双重抑制和缓激肽机制。

从心力衰竭角度看，Accord的主张稍强，因为Trippodo研究的就是心力衰竭模型。但该文仍把ARB作为机制研究工具，重点支持ACEi＋NEPi，且ARB＋NEPi的血流动力学结果相对较弱。因此，心力衰竭技术人员也不会显而易见地将该路线作为治疗方案继续开发。

两种药物不是简单拼凑

法院认为，专利公开了缬沙坦与沙库巴曲联合使用比单独使用任何一种药物都更有效，即，证明了该组合能够取得积极效果且消除对负面相互作用的不确定性，已经足以构成一个单独的发明。

法院指出，不能简单假设将两种作用机制不同的药物组合在一起就能产生有利的疗效。换句话说，无需通过具体数据证明严格意义上的协同作用，即无需证明：组合效果 ＞ 缬沙坦单药效果＋沙库巴曲单药效果。

该具体组合具有技术贡献

虽然Darrow泛泛提出过ARB与NEP抑制剂联合治疗高血压，但没有证明所有ARB和NEP抑制剂组合都会有效，也没有具体证明缬沙坦与沙库巴曲的组合效果。法院明确指出，首次通过实验表明宽泛类别中的某一具体组合具有优势，本身就是技术贡献。相对于Trippodo，Accord的理由更弱，因为Trippodo主要把ARB＋NEPi作为研究工具，也没有证明选择沙库巴曲属于任意选择。

SPC产品是两种活性成分，而不是共晶复合物

SPC意义上的“产品”是指缬沙坦＋沙库巴曲的活性成分组合，而不是以盐型或制剂形式界定，虽然上市许可针对特定共晶制剂，但盐型、共晶状态或者普通混合物等形式均不改变该产品的活性成分。因此，Accord的拟上市产品侵犯SPC。

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