案件背景
Halozyme持有欧洲专利EP2797622B1（以下简称“EP 622”），涉及经修饰的PH20透明质酸酶。该类酶能够暂时提高组织通透性，辅助药物皮下注射。
权利要求1主要限定：在指定PH20参考序列的66个位点中，至少一个位点发生氨基酸替换，并使经修饰多肽在酚类防腐剂存在时，比未修饰多肽具有更高稳定性；该稳定性通过相同条件下的透明质酸酶活性比较体现。
MSD的Keytruda SC含有帕博利珠单抗及Alteogen开发的透明质酸酶ALT-B4，是不含酚类防腐剂的单剂量制剂。荷兰MSD实体持有该产品的欧盟集中上市许可，并负责批次放行。
MSD首先提起诉讼，请求撤销EP 622的荷兰部分并确认Keytruda SC不侵权。Halozyme则提出反诉，要求确认侵权，并禁止MSD在八国实施或协助侵权。
争议焦点
- 权利要求解释：“包含一个氨基酸替换”是否允许额外替换、插入或缺失？功能性稳定性应在酶本身还是最终药品制剂中测定？
- 专利有效性：说明书是否充分公开，授权文本是否修改超范围，以及现有技术是否破坏新颖性和创造性？
- 侵权认定：ALT-B4是否满足结构及功能特征？最终药品不含酚类防腐剂，是否足以排除侵权？
- 跨境救济：外国专利有效性受到挑战时，荷兰法院能否继续审理，并对荷兰MSD实体发布跨境禁令？
判决主要观点
权利要求解释：权利要求允许额外修饰，功能限定不要求最终制剂含酚
法院认为，“modified”在涉案专利中的蛋白工程语境下指人工修饰，未经人工修饰的天然动物来源的PH20，并不因其与人PH20序列不同，就符合权利要求限定的“经修饰多肽”。
同时，“comprising”允许在所要求的一个氨基酸替换之外存在其他变化，包括指定位置以外的替换、插入和缺失。
对于稳定性，法院认定，权利要求1是带有功能性特征的产品权利要求，酚类防腐剂稳定性属于产品应具备的性质。第三方是否实际利用该性质，不影响产品是否落入保护范围。
因此，应比较经修饰酶与未修饰酶本身的稳定性，而非必须在最终药品配方中测试。“相同条件”旨在控制可能影响酶活的变量，使差异能够归因于序列变化。
充分公开和修改超范围：说明书提供了可实施的技术教导，修改亦有原始依据
对于充分公开，法院主要依据以下三方面披露：表12对权利要求保护的位点提供了稳定性提高的数据支持；实施例1-3说明多肽制备及酶活测试；实施例5及具体变体F204P进一步说明稳定性测定方法。
法院认为，测试可能耗时或劳动密集，并不因此构成过度负担。对于测定pH、温度和C端异质性等使得酶的稳定性具有不可预测性的质疑，Halozyme已作出有依据的回应，MSD未充分证明检测不可靠。
修改超范围方面，法院认为，技术人员根据原申请整体，会理解功能限定中的防腐剂浓度应足以使未修饰PH20发生变性。以酶活比较体现稳定性提高，也可从原权利要求1、9及申请整体直接、无歧义地得出。
新颖性和创造性：天然动物序列不破坏新颖性，现有技术不足以证明显而易见
MSD引用US 2009/0304665 A1中的黑猩猩、兔和豚鼠PH20序列，主张其与人参考序列在一个或多个位置上存在差异且具有更高稳定性。法院认为，这些属于天然多肽，不满足本案“经修饰”的限定，因此未公开全部技术特征。
创造性方面，法院认为，引证文献虽然涉及透明质酸酶结构、催化活性、其他蛋白的热稳定性或含防腐剂的制剂，但没有指引技术人员通过涉案特定位点的氨基酸替换，提高PH20在酚类防腐剂存在时的稳定性，也未证明该方案具有合理成功预期。
侵权判断：MSD的ALT-B4满足权利要求的结构和功能特征
ALT-B4具有15个氨基酸替换，以及N端和C端缺失。其中，I309N、M310T、K314E、L317Q和L318A为权利要求明确限定的位点。
法院认为，额外替换和缺失不排除侵权，且权利要求1没有限定突变数量。判断功能是否满足，应考察最终多肽整体，而不要求其中每一项氨基酸变化均能单独提高酶稳定性。
在稳定性方面，Halozyme提交的BionSystems实验支持ALT-B4稳定性更高：第二份报告中，ALT-B4与未修饰rHuPH20的活性保持比例分别为92.76%和44.90%。MSD的ATUM实验则比较两种酶分别与帕博利珠单抗组成的共制剂。法院认为，帕博利珠单抗可能对两种酶产生不同程度的稳定作用，该实验无法有效反驳酶本身的稳定性差别。
因此，Keytruda SC虽不含酚类防腐剂，仍落入权利要求1。
外国无效程序及跨境禁令
法院认为，MSD在欧洲的上市计划、丹麦和瑞典已经上市，以及荷兰实体负责集中上市许可、批次放行和产品供应等事实，足以证明相关国家存在侵权或侵权威胁。外国无效程序并不当然导致案件中止：荷兰专利部分的无效请求已被驳回，德国法院的初步判断亦支持专利有效，MSD也未证明其他国家存在不同的无效理由或证据。
因此，法院禁止MSD在八国实施相关侵权行为，并禁止其通过提供集中上市许可等方式协助集团公司在其中五国侵权。若有关外国专利部分此后被一审或更高审级宣告无效，相应禁令失效；后续改判有效的，禁令恢复。侵权确认声明则仅在专利被终局宣告无效后失效。
MSD须在判决送达后七日内停止相关行为；即使MSD提起上诉，禁令仍可立即执行。
Takeaway
在开展序列规避设计时，应先结合权利要求措辞、说明书定义及上下文确定保护范围，尤其注意“modified” “comprising”等术语是否允许额外的取代、插入或缺失；再按照全面覆盖原则逐项比对，判断规避序列是否仍具备权利要求的全部技术特征。不能仅凭整体序列不同或增加额外变化，即认定已经实现规避。
另外，对于产品权利要求中的功能性限定，应区分其描述的是产品本身的固有性质，还是最终配方或用途必须满足的条件。如果属于产品的固有性质，即使最终制剂未包含体现该功能的特定组分，或者实际使用中并未利用该功能，仍可能落入保护范围。本案中，Keytruda SC虽然不含酚类防腐剂，但其所含ALT-B4仍具有权利要求所限定的稳定性而未能排除侵权。
* 以上文字仅为促进讨论与交流，不构成法律意见或咨询建议。