涉案专利ZL200680045883.1（专利权人：辉瑞），涉及C-MET/HGFR抑制剂的多晶型物，无效请求人为万邦生化医药集团。经审理，国家知识产权局作出第581892号无效宣告请求审查决定，在授权公告文本的基础上维持专利权有效。

克唑替尼（Crizotinib）是用于治疗晚期或转移性非小细胞肺癌的靶向药物，2011年8月，该药物首先在美国上市并于2013年通过特殊审批程序获得中国国家药品监督管理局批准。

作为全球首个针对“钻石突变”的多基因靶点一线治疗药物，克唑替尼上市十余年来，为众多晚期肺癌患者带来了长期生存的希望。围绕该药物核心成分，辉瑞在中国的专利布局包括通式化合物发明、具体化合物的用途发明以及本案涉及的具体化合物晶型发明等。

下表中梳理了本案中重要的几个专利家族及关系：家族1是早期化合物通式，作为最接近的现有技术；家族2和家族3同日递交，是克唑替尼的核心化合物家族；家族4为晶型家族，与治疗用途家族（PCT/IB2006/003397，图中未示意）同日递交，优先权日在家族1公开后且在家族2/3公开前，因此，家族2/3不能作为评价其创造性的对比文件。

本案涉及保密证据、公开充分和补交实验数据等问题，本次主要讨论补交实验数据。合议组认为，对于专利权人补交的对比实验，应重点考察实验方案是否合理、实验过程是否清晰完整、实验数据是否真实；同时，补交数据所证明的技术效果应当能够从原申请文件的公开内容中得到。若原申请已记载相关实验方法和效果数据，后续采用相同或具有可比性的实验方法针对最接近现有技术补做对比实验，通常更容易获得认可。

• 简单来说就是：原申请先记载实验方法 + 效果数据 → 后续发现最接近现有技术 → 采用相同方法做对比实验 → 用新旧涉案专利数据的一致性验证补交实验未超出原始公开 → 再用同体系数据证明相对于最接近现有技术的效果差异

这提示，在撰写专利说明书时，应当清楚、完整地记载有关实验方法和技术效果，为后续补充对比实验保留充分的原始公开基础，并减少在后续审查或无效程序中的争议。

涉案专利

本专利权利要求1涉及具克唑替尼的晶体，其具有说明书图1所示的粉末 X射线衍射图案。

本专利发明目的在于进一步提供克唑替尼的晶体，具有较之游离碱形式改善的性质。说明书中并未直接记载有关克唑替尼药物活性的内容，但在其引证文件（包括：证据13）中记载了克唑替尼游离碱的制备信息，以及使用HGFR连续偶合分光光度法测得其c-Met抑制活性为Ki=0.003 μM。

创造性：

核心问题是：本专利化合物 1（克唑替尼）相对于最接近现有技术证据 8 的化合物 I-426，究竟取得了什么技术效果，以及这种效果是否达到创造性所要求的“预料不到”的程度。

区别技术特征：本专利权利要求1 的化合物1与最接近的现有技术（证据8，权利要求保护通式化合物）中化合物I-426相比，区别技术特征包括：

• 化合物结构区别：（1）吡啶环5-位取代基(下图圆形框处)，和（2）吡啶环与苯环之间的连接基(下图方形框处)；

• （3）本专利权利要求1 限定了化合物1 是晶体形式，其具有与图1 实质上相同的粉末X 射线衍射图案。

证据8中采用Met 磷酸化-细胞实验（A548细胞），测得化合物I-426的Met IC50<0.0091 μM。

合议组分别评述了不同的证据（证据13-15、证据22）能否作为克唑替尼的效果与证据8中的结果进行比较。

观点一：无论是否换算，证据8 与证据 13 的克唑替尼效果数据均缺乏比较基础

合议组认为，不能把证据 13 的克唑替尼 c-Met Ki=0.003 μM 与证据 8 的 I-426 Met IC50<0.0091 μM 比较，即使Ki 与 IC50 之间能够进行换算，也不宜通过公式换算后进行比较。

• 因为二者来自不同实验体系：证据 13 的Ki值是采用 HGFR 连续偶合分光光度法测定，而证据 8的IC50则来自 Met 磷酸化细胞实验，二者的实验原理、条件、过程和结果表达方式均不同。

• Ki/IC50 换算公式只能在相应的同一实验条件下适用，不能把一个酶学实验测出的 Ki 换算成 IC50，然后拿去和另一个细胞实验测出的 IC50 比较。

观点二：申请日后的期刊文献（证据14、证据15）也难以用于与证据8进行效果对比

证据 14是本专利申请日后他人发表的期刊文献：报道克唑替尼的 c-Met IC50 为 8 nM，但采用的是 TR-FRET（时间分辨荧光共振能量转移）方法。

合议组认为，不能将证据14 与证据8的IC50 数据直接进行对比：

• 一是证据 14 是申请日后他人发表的文献，不能反映申请日时本领域技术人员对技术效果的认知；

• 二是虽然证据 14 和证据 8 最终都给出了 IC50，但一个是 TR-FRET 酶学检测，一个是 Met 磷酸化细胞实验，实验原理和条件不同。

证据15 是申请日后公开的专利权人研究人员发表的期刊文献：记载克唑替尼平均 Ki = 4 nM；对一组肿瘤和内皮细胞系的平均 IC50 = 11 nM。

合议组认为，证据15 和证据8 的IC50难以准确反映二者的效果差异：

• 两者的实验体系和实验对象不同：证据15的 IC50 使用细胞激酶磷酸化 ELISA 获得，实验对象是一组肿瘤及内皮细胞系；证据 8 使用Met-磷酸化细胞试验方法，实验对象是 A549 细胞。

观点三：反证 22（补充实验数据）可以采纳

反证 22 是专利权人针对证据 8 的 I-426，重新设计并完成的克唑替尼与 I-426 的生物活性平行对比实验，包括三套实验：

• MET Ki 实验：连续偶合分光光度法，比较克唑替尼及包括 I-426 在内的类似物；

• 细胞 pMET IC50 实验：A549 细胞中检测 MET 磷酸化；

• ALK 细胞 IC50 实验：由第三方实验机构完成。

请求人主要质疑该证据真实性，并指出其中IC50数据与证据8存在明显冲突。

合议组经过分析，最终认可反证22并采纳表 1 中“连续耦合分光光度法测得的 c-Met Ki 对比实验结果”，作为确定克唑替尼与 I-426 技术效果差异的依据。（即，实验体系更一致、历史数据能够互相印证的 Ki 数据上。）

首先，合议组指出，最接近现有技术往往是在专利审查程序中才被确定，因此，专利权人在指定期限内补做实验用以证明发明相对于该最接近现有技术取得的技术效果，是正当诉求。在本案中，证据8的I-426（MET IC50）和克唑替尼（c-Met Ki）无法进行直接比较，而选择其中的一种实验方法重新进行对照实验，能获得更直观的对比。

在对照实验方式选择上，合议组从实验方式已记载和实验结果两方面肯定该方式较为可靠：

• 一方面，使用已记载的同一种方法重新进行对照实验是本领域技术人员能够认可的较为合理的方式：证据 8 本身就公开了连续偶合分光光度法测 c-Met Ki，且该方法与证据 1–4 测克唑替尼 Ki 的方法一致。

• 另一方面，从实验结果上看，连续偶合分光光度法具有较好的延续性和稳定性：新测的克唑替尼 Ki 约 4.8–6.1 nM与引证文件中的 3 nM和申请日后证据 15 中的 4 nM非常接近。

另外，对于IC50数据的不一致之处，合议组认为，反证 22 没有完全复现证据 8 原来的免疫印迹实验，而是改用了更常见的 cMET ELISA 方法。这种实验方法的改变可能正是造成与证据8记载的数据存在差异的原因。因此，这一差异不足以由此怀疑反证 22 的真实性。

在创造性判断上，合议组根据反证 22 的 Ki 平行实验认为：克唑替尼的 Ki 比 I-426 低约两个数量级。因此，本专利实际解决的技术问题确定为：提供 c-Met 酶抑制能力高的化合物。而证据 8 并没有给出相应结构修改能够显著提高 c-Met 抑制能力的技术启示，最终请求人的创造性无效理由不成立。

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